Gerd Leers werd per 1 februari 2002 benoemd tot burgemeester van Maastricht. Als burgemeester nam Leers harde maatregelen, zoals de inval in woonwagenkamp Vinkenslag en het stopzetten van de subsidie aan de voetbalclub MVV. Hij sprak zich echter ook uit voor een ruimhartig pardon voor uitgeprocedeerde asielzoekers. In 2011 is echter gebleken dat hij deze denkwijze heeft laten vallen in zijn rol als minister voor Immigratie en Asiel. Eind 2004 werd Leers in een enquête onder de burgers van verschillende steden verkozen tot beste burgemeester van Nederland. Opvallend genoeg kwam deze uitverkiezing in een tijd waarin Leers moeite moest doen zijn eigen ambtenarenapparaat weer voor zich te winnen, nadat hij het in het openbaar had bekritiseerd.
Verder kwam Leers landelijk in het nieuws met zijn houding ten aanzien van het softdrugsbeleid. Hij bekritiseert het gedoogbeleid dat de consumptie en verkoop van marihuana en hasj toestaat, maar het telen ervan verbiedt. De politie is er veel tijd aan kwijt, maar het is dweilen met de kraan open, aldus Leers. Om die reden bepleitte Leers legale verbouw, onder overheidstoezicht, wat ook de kwaliteit en dus de volksgezondheid ten goede zou komen. Een ander plan van Leers als burgemeester was de aanleg van een “wietboulevard” aan de zuidkant van Maastricht, zodat buitenlandse drugstoeristen niet meer het centrum van de stad in hoeven, en daar geen overlast meer veroorzaken.
Dat Leers populair was in Maastricht, bleek tijdens zijn gedwongen afscheid op 26 februari 2010. Vele duizenden mensen stonden voor het stadhuis van Maastricht totdat ze aan de beurt waren om de voormalig burgemeester de hand te schudden. Na het afscheid vond een ‘volksadieu’ plaats.
Op 14 oktober 2010 werd Leers beëdigd als minister zonder portefeuille voor Immigratie, Integratie en Asiel op het ministerie van Binnenlandse Zaken en Koninkrijksrelaties in het kabinet-Rutte I. Hij kreeg daar te maken met ingewikkelde en omstreden dossiers, waarvan de asielzaak van Mauro Manuel een van de meest besprokene is. Na zijn ministerschap werd hij bemiddelaar voor ex-politici bij het zoeken naar werk.